Abschnitt 6.3 - 6.3 Wirkmechanismen von krebserzeugenden Stoffen
Krebserzeugende Stoffe (Kanzerogene) greifen unmittelbar oder mittelbar in den Zellstoffwechsel ein, so dass normale Zellen in Krebszellen umgewandelt werden. Es können lokale Geschwülste am Ort der Einwirkung oder auch maligne Tumoren in verschiedenen Geweben bzw. Erfolgsorganen entfernt vom Ort der unmittelbaren Einwirkung entstehen (z. B. Blasentumor durch Benzidin, Mesotheliome nach Asbestexposition, ausgeprägte Organotropie von Dialkylnitrosaminen). Die Einzeldosen einer krebserzeugenden Substanz kumulieren zu einer Gesamtdosis. Mit zunehmender Gesamtdosis wächst das Krebsrisiko. Die Wirkungen verschiedener Kanzerogene können sich addieren oder sogar potenzieren.
Kanzerogene können auf verschiedene Weise zur Krebsentstehung (Kanzerogenese) beitragen. Gentoxische Stoffe verändern das genetische Material, die DNA (Desoxyribonucleinsäure). Es ist davon auszugehen, dass auch geringste Expositionen irreversible Schäden, beispielsweise die Bildung von Tumoren, hervorrufen können, wenn auch mit geringer Wahrscheinlichkeit. Als primär (direkt) gentoxische Wirkung wird die unmittelbare Interaktion des Ausgangsstoffs und/oder dessen Stoffwechselprodukte mit der DNA bezeichnet. Indirekte Gentoxizität liegt vor, wenn ein Stoff genetische Schäden ohne unmittelbare Wechselwirkung mit der DNA induziert (z. B. durch Störung der DNA-Reparatur, durch Auslösung der Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies). Kann der DNA-Schaden von der Zelle nicht repariert werden, liegt eine Mutation vor, die an Tochterzellen vererbt werden kann. Eine Mutation kann als erster Schritt die Kanzerogenese initiieren. Für gentoxische Kanzerogene kann in der Regel kein Schwellenwert abgeleitet werden. Nicht-gentoxische Kanzerogene wirken ohne direkte Schädigung der DNA. Bei diesen Prozessen spielen beispielsweise Zytotoxizität, induzierte Zellproliferation, Proteinbindung, hormonelle Wirkungen oder auch epigenetische Mechanismen (= verändertes Ablesen der DNA) eine Rolle. Für nicht-gentoxische Kanzerogene wird allgemein die Existenz einer Wirkschwelle angenommen.
Als Co-Kanzerogene bezeichnet man Substanzen, die selbst keine maligne Zelltransformation auslösen, jedoch die Wirkung krebserzeugender Substanzen verstärken. Als wichtiger Wirkungsmechanismus für organische Kanzerogene mit ganz unterschiedlicher Struktur wurden Alkylierungs- und Arylierungsreaktionen mit Makromolekülen der Zelle (Nucleinsäuren, Proteine) erkannt. Einige Verbindungen wirken ohne enzymatische Aktivierung alkylierend (direkte Alkylanzien), wie z. B. Dimethylsulfat und Diazomethan; andere werden erst durch den Stoffwechsel der Zelle in reaktive Zwischenprodukte umgewandelt (indirekte Alkylanzien), wie z. B. Dimethylnitrosamin. Aromatische Kohlenwasserstoffe werden im Stoffwechsel zu polaren Verbindungen oxidiert (u. a. Abbau zu aromatischen Alkoholen), die insbesondere durch die Konjugation mit Schwefelsäure und Glucuronsäure ausscheidungsfähig gemacht werden. Der Weg der metabolischen Entgiftung verläuft jedoch über reaktive Zwischenverbindungen (Epoxide), die wiederum mit der DNA reagieren können. Man spricht in diesem Zusammenhang bei den reaktionsträgen Ausgangsverbindungen von Präkanzerogene, die durch enzymkatalysierte Reaktionen in "ultimale" Kanzerogene umgewandelt werden. Aus der Stoffklasse der polycyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffe sind einige Verbindungen Präkanzerogene (Benzo[a]pyren), andere dagegen nicht. Deshalb kann man ohne eingehende Untersuchungen keine Aussage über die Gefährlichkeit eines Stoffes machen, was bedeutet, dass die Vorsichtsmaßnahmen alle Stoffe einer Gruppe einschließen sollten, solange ihre Ungefährlichkeit nicht nachgewiesen wurde.
Da individuelle Unterschiede im Stoffwechsel bestehen und die beteiligten Enzyme verschieden stark durch Medikamente oder chronische Schadstoffexposition beeinflusst werden, ist die Gefährdung einzelner Personen bei gleicher Einwirkung nicht gleich groß.