Abschnitt 6.2 - 6.2 Toxikokinetik
Die Wechselwirkungen eines gesundheitsschädigenden Stoffes mit dem Organismus lassen sich verschiedenen Teilschritten zuordnen:
Resorption - Aufnahme in den Organismus
Distribution - Verteilung im Organismus
Metabolismus - chemische Umwandlung von Stoffen (auch: Biotransformation)
Elimination - Ausscheidung aus dem Organismus
Diese Einteilung ist auch unter dem Akronym ADME für die englischen Begriffe absorption, distribution, metabolism, excretion bekannt.
6.2.1
Resorption - Aufnahme in den Organismus
Bei gegebener Exposition hängt die Resorptionsrate von der Natur des Gefahrstoffes sowie der Beschaffenheit des Resorptionsortes ab, an dem zunächst eine Barriere (z. B. Haut, Lungenepithelien, Schleimhautepithelien des Magen-Darm-Trakts) überwunden werden muss, bevor ein Stoff in den Blutkreislauf gelangt und dadurch systemisch (bio-)verfügbar wird.
Über die Haut (dermal, perkutan) können feste, flüssige, in einigen Fällen aber auch gasförmige Stoffe resorbiert werden (z. B. Glykolether, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, Dimethylsulfoxid (DMSO)). Die Resorption durch die Haut (dermale/perkutane Aufnahme) ist - von Ausnahmen abgesehen - ein langsamer Prozess. Vergleichsweise gut dermal aufgenommen werden lipophile Stoffe mit geringer Molekülmasse oder -größe (z. B. Benzol, Dichlormethan, Trichlormethan, Anilin, Nicotin, N,N-Dimethylformamid, Schwefelkohlenstoff, Parathion und andere phosphororganische Insektizide, organische Quecksilberverbindungen). Dies ist ebenso von verschiedenen amphiphilen Stoffen (Tenside, ionische Flüssigkeiten) bekannt. Bei polaren Stoffen, ionischen Verbindungen und Stoffen mit hohen Molekülmassen ist die Aufnahme dagegen erschwert. Sogenannte "Schlepper" (auch "Carrier", z. B. DMSO, N,N-Dimethylformamid, Glykol-Verbindungen, Ethanol) wirken als Penetrationsverstärker für andere Stoffe. Auch bei geschädigter (z. B. nach Entfettung der Haut durch Lösemittel) oder aufgeweichter Haut (z. B. durch Okklusionseffekt beim langem Tragen von Schutzhandschuhen) ist ihre Barrierefunktion beeinträchtigt.
Die orale Aufnahme von Gefahrstoffen ist an Arbeitsplätzen vergleichsweise von untergeordneter Bedeutung. In den Magen-Darm-Trakt (Gastrointestinaltrakt) gelangen Gefahrstoffe beispielsweise durch Verschleppung bei mangelnder Hygiene (z. B. über Schutzhandschuhe) oder durch das Abschlucken von Aerosolen 6 oder inhalierten Stoffen, die durch mukoziliäre Clearance (Selbstreinigungsmechanismus der Lunge durch die Zilien der Flimmerepithelzellen) in Richtung Speiseröhre abtransportiert werden. Für die Resorption vom Magen-Darm-Trakt in die Blutbahn und Lymphe stehen verschiedene, auf die unterschiedlichen Nährstoffe abgestimmte, aktive (z. B. mit Carrier-Proteinen) und passive Mechanismen (z. B. durch Osmose) zur Verfügung. Folglich ist auch das Spektrum der oral bioverfügbaren Gefahrstoffe breit.
In Abhängigkeit ihrer Stoffeigenschaften erfolgt die Resorption von Gefahrstoffen in den verschiedenen Bereichen der Lunge. Reaktive Gase werden bei guter Wasserlöslichkeit (Ammoniak, Chlorwasserstoff, Schwefeldioxid) schon im oberen Atemtrakt resorbiert, bei geringer Wasserlöslichkeit (Phosgen, Ozon, Chlor, nitrose Gase) gelangen sie in den unteren Atemwegen bis in die Lungenbläschen (Alveolen). Aerosole (Feststoffpartikel oder Tröpfchen) dringen mit abnehmender Teilchengröße verstärkt tiefer in die Lunge ein. Am Ort der Resorption können sowohl reaktive Gase als auch Aerosole lokale Schädigungen herbeiführen. Insbesondere die Alveolen, die jeweils am Ende der verzweigten Luftwege lokalisiert sind, stellen aufgrund ihres dünnen Epithels eine wesentlich schwächere Barriere als die Haut dar. Gase können daher leicht aus dem Gasraum in das Blut diffundieren. Die große Oberfläche sowie die gute Durchblutung bedingen dabei die hohe Aufnahmekapazität der Lunge. Wichtig für die inhalative Aufnahme von Gasen ist ihr Blut-Gas-Verteilungskoeffizient. Gase mit einem niedrigen Blut-Gas-Verteilungskoeffizient können nach Beendigung einer äußeren Exposition wieder abgeatmet werden.
6.2.2
Distribution - Verteilung im Organismus
Von den lokalen Wirkungen, die am Ort der Einwirkung entstehen, unterscheidet man die resorptiven Wirkungen, die darauf beruhen, dass die Substanzen mit dem Blutkreislauf im Körper verteilt werden und zu den Organen gelangen. Aus dem Blut werden Stoffe durch verschiedene Mechanismen in die Organe aufgenommen. Ungeladene Moleküle können durch die Zellmembranen diffundieren, andere Moleküle benutzen physiologische Transportmoleküle (auch: Carrier), wobei der Transport passiv oder aktiv und energieabhängig sein kann. Die Plazenta (und damit auch der Fötus) sowie das Gehirn sind durch die Plazenta- und Blut-Hirn-Schranke vom Blutkreislauf abgetrennt. Sie stellen hochselektive Filter dar, die vor Krankheitserregern und Giften schützen können, aber dennoch von vielen Stoffen passiert werden. Beispielsweise lipophile Stoffe, wie Ethanol, Nikotin, Heroin oder chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, die eine narkotische Wirkung haben, gelangen durch Diffusion in Plazenta oder Gehirn. Hohe Lipidlöslichkeit erhöht allgemein die Aufnahme und vermindert die Elimination aus dem lipidreichen Gewebe. Leber und Niere haben eine große Kapazität, toxische Stoffe zu akkumulieren. Sie sind auch die wichtigsten Organe für die Umwandlung und Ausscheidung der Verbindungen.
6.2.3
Metabolismus - chemische Umwandlung von Stoffen
Die meisten organischen Verbindungen werden nicht unverändert ausgeschieden. Mit Hilfe zellulärer Enzyme werden sie chemisch verändert (metabolisiert). Die Leber ist das wichtigste Organ für den Metabolismus. Resorbierte Chemikalien, Pharmaka und Schadstoffe können oxidiert, hydrolysiert, reduziert und mit verschiedenen meist wasserlöslichen Gruppen (z. B. Glucuronsäure, Glutathion, Sulfat) verbunden (konjugiert) werden. Das Ergebnis dieser Stoffwechselreaktionen sind im Allgemeinen Verbindungen (Metabolite), die leichter ausgeschieden werden können (Entgiftung). Die metabolische Umwandlung kann jedoch auch zu toxischeren Verbindungen als den Ausgangsstoffen führen. Man nennt dies im Gegensatz zur Entgiftung körpereigene Giftung. In diesem Zusammenhang kommt dem Aufnahmeweg eine besondere Bedeutung zu: Stoffe, die im Magen, Dünndarm und den oberen Teilen des Dickdarms in den Blutkreislauf resorbiert werden, gelangen direkt über die Pfortader in die Leber. Dadurch ist es möglich, dass sie schon vor einer Passage durch den weiteren Organismus in ihrer Wirkweise modifiziert oder ausgeschieden werden (First-Pass-Effekt). Folglich kann die Wirkung eines resorbierten Stoffes abhängig vom Aufnahmeweg sein.
Im Folgenden werden einige Beispiele für den Metabolismus von Gefahrstoffen vorgestellt.
Die Oxidation von Anilin führt zu Phenylhydroxylamin, bei dessen weiterer Umsetzung zu Nitrosobenzol das Hämoglobin, der eisenhaltige Proteinkomplex der roten Blutkörperchen, durch Oxidation des zentralen Eisen(II)-Atoms zu Eisen(III) zu Methämoglobin reagiert. Es transportiert keinen Sauerstoff mehr, wodurch die Sauerstoffversorgung des Organismus gestört wird.
Schwefelkohlenstoff reagiert mit Aminogruppen in Peptiden zu Dithiocarbamat- Verbindungen, die metallkomplexierend wirken und u. a. den Spurenelementhaushalt stören.
Aus Tetrachlorkohlenstoff und anderen chlorierten Kohlenwasserstoffen entstehen reaktive freie Radikale, die wenigstens zum Teil für den leberschädigenden Effekt verantwortlich sind.
Der Abbau von Methanol verläuft über die Bildung von Formaldehyd zur Ameisensäure, wodurch der Sehnerv geschädigt werden kann.
Das Insektizid Parathion (E 605) wird in seiner Wirkung als Hemmstoff des Enzyms Acetylcholinesterase durch Oxidation zu Paraoxon verstärkt.
6.2.4
Elimination - Ausscheidung aus dem Organismus
Unter Elimination versteht man die Entfernung des Giftes aus dem Körper durch Metabolismus, Speicherung in Form indifferenter Verbindungen und Ausscheidung. Die Hauptwege für die Ausscheidung sind Ausatmung, Urin und Kot (Faeces).
Stoffe, die als Gas oder Dampf eingeatmet werden, können durch Ausatmen wieder abgegeben werden. Die meisten anderen toxischen Chemikalien und ihre Metaboliten werden durch Urin oder die Faeces ausgeschieden.
Für die Ausscheidung über den Darm ist die Leber (bzw. die Gallenblase) die wichtigste Quelle. Ob und in welchem Maße ein Stoff über die Harnwege ausgeschieden wird, hängt von den Eigenschaften des Stoffes ab. Komplexbildner können die Ausscheidung erhöhen, weil sie mit den körpereigenen Proteinen um die Bindung des Gefahrstoffes konkurrieren. So kann die Ausscheidung von Schwermetallen durch Gabe von Komplexbildnern erhöht werden, wie z. B. die Ausscheidung von anorganischem Quecksilber durch BAL (2,3-Dimercapto-1-propanol) oder Blei durch EDTA (Ethylendiamintetraacetat).
Die schematische Darstellung der Metabolisierung eines Gefahrstoffes gibt einen Überblick über die verschiedenen Möglichkeiten einer Vergiftung und Entgiftung bei Eindringen einer toxischen Verbindung in den Organismus (siehe Abbildung 45).
Abb. 45
Möglichkeiten der Ver- und Entgiftung
Aerosol: Mischung flüssiger oder fester Stoffe (Schwebeteilchen) in Gasen.